近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队对3,4-二氢嘧啶衍生物的抗猪流行性腹泻病毒（Porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）构效关系及结构优化展开深入研究。相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。
猪流行性腹泻（Porcine epidemic diarrhea，PED）是由猪流行性腹泻病毒（PEDV）引起的一种猪的高度接触性肠道传染病。当前，PEDV给全球生猪生产带来了严峻挑战，现有疫苗对新出现的毒株效果有限，开发新型广谱抗病毒药物成为遏制PED大流行、保障生猪生产可持续发展的关键策略。
本研究运用老药新用和生物电子等排等药物化学策略，设计合成41种新型3,4-二氢嘧啶衍生物（DHPMs），经生物活性评估发现，其中多个化合物的抗PEDV效果显著优于广谱抗病毒药物瑞德西韦。其中，D39（EC50 =0.09μM，SI=358.9）展现出显著的抗PEDV活性与安全性，极具开发潜力。
在实验室成药性研究中，D39显示出良好的代谢稳定性，其血浆蛋白结合率、亲脂性和渗透性均处于适中水平。进一步的机制研究揭示，D39在PEDV感染的早期内化阶段发挥作用，通过降低细胞内Ca²⁺水平、调节Ca²⁺信号通路，阻断病毒内化并破坏病毒复制过程，进而发挥抗PEDV作用（图1）。本研究首次系统总结二氢嘧啶衍生物抗PEDV的构效关系，阐明D39通过调控钙离子稳态的独特抗PEDV机制，为应对冠状病毒感染提供了极具前景的治疗策略。目前，D39的成药性研究正在持续深入地开展。
二氢嘧啶类化合物D39的抗PEDV作用机制图
中国农业科学院上海兽医研究所硕士研究生吕赛、博士研究生马茹梦和汤群为论文共同第一作者，上海兽医研究所周文研究员和博士后叶文冲为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的项目资助。
