近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队以天然氧杂蒽酮化合物α-倒捻子素为先导，通过C6位糖基化修饰设计合成系列衍生物，并筛选获得候选化合物Y-3。该化合物保持了强效抗MRSA活性，同时显著降低了溶血毒性，并提高了对细菌膜和宿主细胞膜的选择性。相关研究成果发表于《ChemMedChem》。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是重要的耐药病原菌，不仅增加临床感染治疗难度，也给动物源耐药菌防控和兽医公共卫生带来挑战。天然产物α-倒捻子素来源于山竹果皮，可通过破坏细菌细胞膜发挥抗MRSA作用。然而，该化合物疏水性较强，且对宿主红细胞具有较高的溶血毒性，限制了其进一步开发与应用。

该团队选择α-倒捻子素C6位酚羟基作为修饰位点，引入结构多样的单糖与二糖单元，通过调节分子两亲性改善其对细菌膜和哺乳动物细胞膜的选择性。在15个衍生物中，L-古洛糖衍生物Y-3表现最优，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和MRSA的最低抑菌浓度均为2 μg/mL，与母体化合物相当。Y-3对兔红细胞的半数溶血浓度达到48.20 μg/mL，较α-倒捻子素（26.24 μg/mL）提升了近一倍，选择性指数（SI=24.10）较母体化合物提高了83%。

杀菌动力学显示，Y-3在2倍MIC下1 h内可使菌量下降超过99.99%，此外，Y-3可有效抑制MRSA生物膜的形成。在50%胎牛血清存在下，Y-3的MIC升高4倍，而α-倒捻子素升高16倍，表明糖基化修饰的Y-3抗菌活性受血清成分影响相对较小。机制研究发现，Y-3可迅速增加细菌膜通透性并诱导膜电位耗散。磷脂拮抗实验中，细菌膜富集的阴离子磷脂心磷脂和磷脂酰甘油对Y-3抗菌活性的削弱作用明显强于磷脂酰胆碱，支持其优先与细菌膜相互作用。在小鼠MRSA创面感染模型中，局部给予Y-3可降低创面细菌负荷，并促进伤口愈合。

图1  糖基化衍生物Y-3选择性作用于细菌膜

该研究明确了C6位糖基修饰调控α-倒捻子素抗菌活性和膜选择性的构效关系。候选化合物Y-3在保持快速杀菌效力的同时显著降低了溶血毒性，表明C6-O-糖基化可作为改善该类天然产物安全性和抗菌选择性的有效策略，为抗MRSA药物研发提供了可行的分子改造路径。

中国农业科学院上海兽医研究所博士后叶文冲和博士研究生范创创为论文共同第一作者，中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所王胜义研究员和上海兽医研究所周文研究员为共同通信作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金项目资助。

原文链接：https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.70366