近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染与微生物耐药团队在抗微生物药物研发领域取得关键突破。研究通过药效团导向策略，成功将酰腙骨架与膜靶向天然产物α-倒捻子素（α-MG）进行分子融合，设计出多个结构新颖的酰基腙类氧杂蒽酮抗菌偶联物，并从中筛选出一款天然源候选化合物。该化合物展现出低毒性、强效抗MRSA活性以及协同增效潜力，为应对耐药菌感染提供了新的药物设计思路。相关研究成果已发表于药物化学权威期刊《Bioorganic Chemistry》。

 研究背景：天然活性分子正成为替代抗生素方案的重要研究方向。α-倒捻子素（α-MG）是从山竹果皮中提取的一种天然化合物，属于氧杂蒽酮类。它具有抗炎、抗肿瘤和抗菌等多种生物活性，被认为是一种极具潜力的抗菌分子骨架。然而，α-MG本身存在一些“短板”：它对细菌生物膜的清除能力较弱，溶血性较高，且抗菌谱相对较窄，这些问题限制了α-MG的进一步应用。

 研究进展：为了克服α-MG的缺陷，研究团队采用了“药效团导向”的策略，将一种具有抗菌活性的化学结构——酰腙骨架，与α-MG进行分子融合，设计出一系列结构新颖的“抗菌偶联物”。其中，化合物衍生物7-8表现尤为出色。结果显示，该化合物对超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有强效抑制活性，其最低抑菌浓度低至1 μg/mL。在动物模型中，以5 mg/kg（皮下注射）的剂量即可达到与经典抗菌药物万古霉素相当的疗效。同时，该衍生物安全性显著优于先导化合物α-MG，对A549/LO-2细胞的毒性极低，且几乎不引起溶血。机制研究揭示，7-8具备双重杀菌机制，既能破坏细菌细胞膜导致内容物泄漏，从而杀死细菌；又能引发细菌内部的氧化应激反应，加速细菌死亡。此外，该化合物还能有效抑制并清除细菌生物膜。凭借其多机制作用、良好的类药性及优良的安全性，该化合物已成为一个极具开发潜力的抗耐药菌感染候选药物，相关成药性评价正在加速深入。

 项目资助：中国农业科学院上海兽医研究所博士研究生汤群和张海洋为论文第一作者，周文研究员、王春梅副研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、十四五国家重点研发计划等项目支持。

基于药效团导向的α-倒捻子素衍生物7-8发现及其抗金黄色葡萄球菌耐药株双效作用机制

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.109108