近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物生物安全共性技术团队联合广东工业大学成功开发出一款连续流模块化合成平台，将喹诺酮类化合物合成效率提升60倍，并筛选出针对多重耐药菌的强效先导化合物，相关研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。

现代药物发现的关键瓶颈在于如何高效构建结构多样的类药化合物库。传统批次合成不仅耗时费力，中间纯化步骤也较为繁琐；而组合化学、DNA编码库等现有技术，则分别存在结构可控性差、反应类型受限、官能团兼容性不足等缺陷。连续流化学虽具备传热传质效率高、反应精准可控的优势，但此前的系统多针对单一目标分子进行优化，难以快速生成大规模的多样化化合物库。

本研究开发了一套整合连续流化学与自动化技术的连续流模块化合成平台。该系统无需中间纯化步骤，即可实现复杂分子的快速高通量合成。在本文展示的喹诺酮类化合物合成中，该平台较传统批次合成方法实现了60 倍的效率提升。为验证该平台的通用性，通过系统性结构多样化修饰，构建了包含409 个成员的喹诺酮类化合物库。经筛选获得了多个高活性候选化合物，其中(S)-C-9-21和 C-1-13对多重耐药细菌菌株表现出强效抗菌活性，安全性优异且细胞毒性极低。在小鼠大腿感染模型中，10 mg/kg剂量的 (S)-C-9-21 可使感染部位细菌载量降低100 倍，疗效与40 mg/kg剂量的万古霉素相当。

本研究不仅发现了富有开发潜力的抗生素候选药物，更建立了一套可扩展、自动化且适配机器学习的通用平台，为下一代药物发现提供了一种通用技术蓝图参考，能够实现化学空间的快速探索，加速新型治疗药物的研发进程。

全自动连续流合成平台模式图

广东工业大学博士研究生孙茂林和邵日新为论文共同第一作者，上海兽医研究所李涛研究员、广东工业大学叶金星教授、程瑞华副教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然基金、广东省基础与应用基础研究基金，中国农科院创新工程重大任务的资助

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S022352342600379X