近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队对天然产物α-倒捻子素的抗菌构效关系研究发现，α-倒捻子素母核结构上的酚羟基对其抗菌活性有重要影响，其中衍生物10a对多重耐药菌株显示了明显的抗菌活性，能够使细菌细胞膜去极化、通透性增加，完整性受损，影响细菌细胞膜的物质交换功能，该论文为解决金黄色葡萄糖球菌的耐药危机以及天然产物抗菌成分氧杂蒽酮类的改造提供新策略与方向。相关研究成果发表在药物化学经典期刊《Bioorganic & Medicinal Chemistry》上。
前抗生素时代，人类一半以上的死亡可归因于感染，抗生素问世以来拯救了无数感染病人的生命，人类寿命大大延长，抗生素对感染的控制是现代医学取得众多显著进步的基础。但随着其在临床上不合理的使用，多种耐药以及多重耐药细菌不断出现，抗生素耐药性问题以及新抗生素开发效益的降低已经造成了全球健康危机。因此，在抗生素的开发领域急需进行创新。
本研究发现，α-倒捻子素母核结构上的酚羟基贡献度为C3>C6>C1，C3羟基为必需药效团，C1为潜在结构改造位点。C1上携带乙酰基的衍生物10a具有良好体内外抗金黄色耐药病原作用，对人正常肝细胞基本无毒性，对哺乳动物红细胞不产生溶血作用，呈现比先导物α-倒捻子素更好的安全性，连续使用不易诱导细菌耐药；机制研究发现，化合物10a具有能够使细菌细胞膜去极化、通透性增加，完整性受损，影响细菌细胞膜的物质交换功能，造成菌内蛋白泄露，在最小抑菌浓度下能够抑制90%以上的细菌生物被膜形成；转录组学分析并验证表明，10a可能通过干扰细菌细胞膜通透性和完整性相关蛋白合成，进而抑制细菌增殖，该论文为解决多重耐药菌危机以及新抗菌药物设计提供理论基础。
α-倒捻子素衍生物在体内外均呈现出良好的抗菌活性
该项研究得到国家自然科学基金（Grant No. U22A20518, 31872516, 32172913）等项目的资助。中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队硕士生鲁妍和关婷为论文共同第一作者，周文研究员和王春梅副研究员为论文通讯作者。中国农业科学院上海兽医研究所为第一完成单位，课题组成员王霄旸、张可煜、韩先干等人参与了研究工作。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.bmc.2023.117232
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